如何打造药企核心技术竞争力 探访天士力药品开发模式与布局
当今世界，核心技术已成为一个企业生存和发展的关键。作为一家药企其核心技术在哪里？又当如何不断提高自身核心技术的竞争力呢？前不久记者走访了天士力控股集团，在那里不仅看到了一个现代中药智能化全流程工业体系的建立，而且探访到他们药品开发布局和正在进行的药品四种开发模式。
走进天士力观察其核心技术竞争力
第五代高速滴丸机是天士力现代中药智能化生产的标志性技术装备，具有完全的自主知识产权。其通过电磁悬浮震动和深冷技术，在十多米高的管体中，实现了中药从液态到固态的转化，让昔日的中药丸变成了小微粒。这套装备与其生产前端的数字化车间，通过智能化检测、智能化控制，构筑起一个现代中药智能化全流程工业体系，让中药智能制造成为了可能。第五代高速滴丸机不仅让记者看到天士力在现代中药生产领域的强大竞争力，而且看到智能制造在现代中药生产中的希望和未来。
在天士力研究院，记者看到：现代中药开发中心、化学药品开发中心、生物药品开发中心、药理毒理研究中心、药物分析研究中心、临床医学中心等一个完整的药品开发体系已经形成。研究院执行院长周水平告诉记者，研究院有在职科研人员457人，其中高级职称84人，国家千人计划1人，天津千人计划1人，海外归国人才37人，博士及在站博士后85人，硕士264人。团队中博士占比19%，硕士占比58%。在不断加大自身科研力量建设的同时，天士力始终坚持建设一个没有围墙的研究院，他们先后与天津中医药大学、北京大学医学部、浙江大学、第二军医大学、大连工业大学、西北农林科技大学、武汉药谷等组建了产学研联合实验室，与法国Pharnext、法国Transgene、韩国Genexine等组建了合资公司。先后获得临床批文83项、新药证书/生产批件30项，保健食品证书21项。先后承担国家863计划、973计划、重大新药创制专项等科研课题115项，获得国家科技进步奖4项、省部级科技进步奖18项，国家级重点新产品3项，申请专利1783件（PCT94件），其中发明专利1500件（PCT94件），已授权专利1115件（PCT286件）；共发表专著22部，中文核心期刊论文1409篇，SCI期刊论文200篇。
天士力研究院是天士力科研力量最为集中的部门，其所展现的综合实力让记者看到了天士力的科技实力。
探访天士力发现其药品开发四种模式
探访天士力，其是如何进行药品开发的，又有哪些模式值得借鉴，在采访中记者了解到他们在药品开发中摸索出四种有效模式：
——组分中药为核心的创新中药开发模式。天士力现代中药研发体系，着眼于未被满足的临床需求，以创新药物开发和上市产品大品种培育为核心，坚持基于疾病大数据与中医药系统相结合的生物网络药理学技术平台，建立基于中国人群的疾病基因谱大数据，通过建立疾病相关的基因网络，利用生物信息学技术对中药复杂体系在靶点网络上进行虚拟筛选，筛选得到作用机制清晰的中药组分新药，实现新药研发精准定位，即：病理环节可视化，药效靶点网络化，靶点联动清晰化，量效时效明确化，同步在国内及欧美开展临床研究及药政申报。基于此，天士力在全产业链建立了多组分药物质量控制标准体系和全产业链的质量保障体系，为创新中药的开发提供了保障。这样的现代中药开发模式得到了国家相关部门的支持，国家科技部批准建设了创新中药关键技术国家重点实验室，国家发改委批准建设了中药先进制造技术国家地方联合工程实验室。
——仿创结合的化学药开发模式。天士力化学药的创新研发从两方面入手：一是以分子结构与蛋白结合为起始的创新化合物设计开发，紧跟国际前沿靶点，设计全新化合物结构，开展成药性研究，力争研发出国际领先的“First in Class”类的创新药物；二是以药物化学理论为基础，瞄准国际热门治疗靶点，在目前研发阶段靠前的化合物基础上进行结构修饰及结构改造，力争研发出临床价值突出的“Best in Class”类的创新药物。
在仿制药开发上，天士力的着力点放在全面提升研发质量上。具体讲就是：仿制药开发瞄准国际标准，按照ICH和FDA的指南要求，高标准要求研发质量，研究阶段采用“质量源于设计(QbD)”的理念，攻克原研药的技术壁垒，力争在国际国内同步上市与原研药疗效及质量一致的仿制药。
在具有技术特色的创新制剂开发上，天士力对已上市品种，以提升药效、降低毒性、改善药代等为目的，开展创新制剂研究，并形成有自己特色的创新制剂技术平台。目前已初具规模的技术平台包括：无菌植入制剂技术平台、口服缓控释制剂技术平台、改善难溶药物溶解度的无菌制剂技术平台等。
——高质高端、高新高效的生物药开发模式。 在天士力的产业布局中生物药可以说是异军突起，经过多年的潜心研究和不断投入，目前其在这一领域已经具有很强的技术开发能力。概括起来讲，在生物药开发中他们坚持走高质高端、高新高效路线。目前在许多方面都具有了很强的后发优势。一是高效生物药CMC开发和生产，可完成重组蛋白、抗体、融合蛋白、ADC等多种生物项目的工程细胞株的构建、筛选、表达、细胞培养条件优化、纯化工艺开发、质量方法开发和建立等工作，拥有世界一流的硬件设备和经验丰富的专业技术人才，具有多项目并行开发和样品生产的条件。二是创新细胞治疗技术，可以完成创新细胞治疗靶点发现、抗体Fab筛选，人源化、高特异性、创新性CAR-T和DC-T的开发。三是创新肽分子和融合蛋白筛选技术，借助合作伙伴拥有的国际一流的多肽药物原研能力，结合公司自主搭建的长效融合蛋白技术，可开发全球真正意义上的原创生物药。四是全人源抗体噬菌体库筛选，利用APBio生物先进的全人源抗体筛选平台和筛选技术（噬菌体库及筛选技术），将获得多个免疫检查点抗体和双功能抗体产品的中国区权益。五是病毒载体治疗性疫苗开发，与法国梅里埃集团成立合资子公司创世杰，利用其拥有的国际水平的多靶点病毒载体平台技术，开发系列治疗性疫苗，其中T101项目已经进入I期临床、T601临床申请已获CFDA的IND受理。六是生物药物PEG定点修饰技术，利用自研PEG定点修饰技术，可对重组蛋白、多肽类产品进行PEG定点修饰从而延长药物半衰期，提高蛋白类药物成药性。
——“四位一体”及“研产销投一体化的整合式产品”研发创新模式。天士力坚持“自主研发、合作研发、产品引进、投资市场优先许可权”四位一体的产品研发模式，科研管理实施研产销投一体化的整合式产品研发IPD模式，形成现代中药、特色化学药、创新生物药协同发展的产品管线布局，目前在研项目76项，其中包括1类化学药、生物药23个。
综观天士力获悉其药品开发布局
综观天士力药品开发的布局：在心脑血管领域，天士力产品几乎覆盖了心脑血管疾病发生发展的全过程。在治疗高血脂领域，他们布局了全球新一代降血脂作用靶点的AMPK激动剂；在抗血小板聚集领域，他们布局了抗血栓一类新药P2Y12抑制剂。他们开发的普佑克作为国家“十一五”期间唯一一例治疗用一类生物新药，用于治疗急性ST段抬高性心肌梗死，于2017年正式纳入国家医保目录，目前普佑克急性缺血性脑卒中的研究处于临床Ⅲ期，普佑克急性肺栓塞的研究处于临床Ⅱ期。在消化代谢领域，天士力聚焦糖尿病以及并发症的治疗，在肠道、胰腺、肝脏、肌肉脂肪等各个靶器官进行全面布局。在肠道代谢方面布局了长效GLP-1类似物，在肝脏代谢方面经典降糖药物盐酸二甲双胍目前正在开展一致性评价，在肌肉和脂肪代谢方面布局了FGFR21突变体。此外，通过投资布局了第三代胰岛素。在糖尿病并发症领域，复方丹参滴丸治疗糖尿病视网膜病变已经纳入2017年版《中国2型糖尿病防治指南》。在抗肿瘤领域，紧跟抗肿瘤治疗最新技术，围绕免疫治疗、靶向药物和ADC技术布局创新产品，新一代全人源抗EGFR单克隆抗体安美木已经进入临床I期。在靶向药物治疗方面，他们与法国合资的子公司创世杰拥有重组溶瘤病毒技术平台，实现溶瘤病毒结合靶向化疗治疗肿瘤的双重作用。在ADC技术方面，他们通过与国内知名大学合作建立ADC药物技术平台，目前，自研的CD20抗体毒素偶联药物已经开启临床前研究。在小分子靶向药物治疗方面，抑制DNA修复的PARP抑制剂一类新药申报临床。在老药新用创新制剂方面，以降低毒副作用为目的的乳剂稀释用紫杉醇注射剂已申报临床。此外，通过战略投资，天士力与法国Pharnext公司深度合作，引进疾病大数据与专家系统相结合的基因网络药理创新组合药物快速筛选平台，在天津成立由天士力控股的合资公司——天士力国际基因网络药物创新中心有限公司。其治疗腓骨肌萎缩症的基因网络药物 PXT3003向CDE提交国际多中心申请，并获得优先审评资格。该产品现已完成全球300例轻中度CMT1A(腓骨肌萎缩症IA型)患者入组筛查，目前正在积极推进国际临床Ⅲ期，同时寻求欧洲市场早期准入资格。
从现代中药智能制造工业体系的构建到大生物医药药品开发模式的创立，再到其全产业链的布局，天士力围绕核心技术，正在一步一个脚印打造自己的核心竞争力。其所走的道路或许是中国药企的一个方向。它告诉人们，面对日益激烈的市场竞争，中国药企的出路只有一个：就是不断打造自己的核心技术竞争力。
（中国科技网 冯国梧）
走进天士力观察其核心技术竞争力
第五代高速滴丸机是天士力现代中药智能化生产的标志性技术装备，具有完全的自主知识产权。其通过电磁悬浮震动和深冷技术，在十多米高的管体中，实现了中药从液态到固态的转化，让昔日的中药丸变成了小微粒。这套装备与其生产前端的数字化车间，通过智能化检测、智能化控制，构筑起一个现代中药智能化全流程工业体系，让中药智能制造成为了可能。第五代高速滴丸机不仅让记者看到天士力在现代中药生产领域的强大竞争力，而且看到智能制造在现代中药生产中的希望和未来。
天士力控股集团董事局主席闫希军和天士力研究院的科研人员在一起
在天士力研究院，记者看到：现代中药开发中心、化学药品开发中心、生物药品开发中心、药理毒理研究中心、药物分析研究中心、临床医学中心等一个完整的药品开发体系已经形成。研究院执行院长周水平告诉记者，研究院有在职科研人员457人，其中高级职称84人，国家千人计划1人，天津千人计划1人，海外归国人才37人，博士及在站博士后85人，硕士264人。团队中博士占比19%，硕士占比58%。在不断加大自身科研力量建设的同时，天士力始终坚持建设一个没有围墙的研究院，他们先后与天津中医药大学、北京大学医学部、浙江大学、第二军医大学、大连工业大学、西北农林科技大学、武汉药谷等组建了产学研联合实验室，与法国Pharnext、法国Transgene、韩国Genexine等组建了合资公司。先后获得临床批文83项、新药证书/生产批件30项，保健食品证书21项。先后承担国家863计划、973计划、重大新药创制专项等科研课题115项，获得国家科技进步奖4项、省部级科技进步奖18项，国家级重点新产品3项，申请专利1783件（PCT94件），其中发明专利1500件（PCT94件），已授权专利1115件（PCT286件）；共发表专著22部，中文核心期刊论文1409篇，SCI期刊论文200篇。
天士力研究院是天士力科研力量最为集中的部门，其所展现的综合实力让记者看到了天士力的科技实力。
探访天士力发现其药品开发四种模式
探访天士力，其是如何进行药品开发的，又有哪些模式值得借鉴，在采访中记者了解到他们在药品开发中摸索出四种有效模式：
——组分中药为核心的创新中药开发模式。天士力现代中药研发体系，着眼于未被满足的临床需求，以创新药物开发和上市产品大品种培育为核心，坚持基于疾病大数据与中医药系统相结合的生物网络药理学技术平台，建立基于中国人群的疾病基因谱大数据，通过建立疾病相关的基因网络，利用生物信息学技术对中药复杂体系在靶点网络上进行虚拟筛选，筛选得到作用机制清晰的中药组分新药，实现新药研发精准定位，即：病理环节可视化，药效靶点网络化，靶点联动清晰化，量效时效明确化，同步在国内及欧美开展临床研究及药政申报。基于此，天士力在全产业链建立了多组分药物质量控制标准体系和全产业链的质量保障体系，为创新中药的开发提供了保障。这样的现代中药开发模式得到了国家相关部门的支持，国家科技部批准建设了创新中药关键技术国家重点实验室，国家发改委批准建设了中药先进制造技术国家地方联合工程实验室。
——仿创结合的化学药开发模式。天士力化学药的创新研发从两方面入手：一是以分子结构与蛋白结合为起始的创新化合物设计开发，紧跟国际前沿靶点，设计全新化合物结构，开展成药性研究，力争研发出国际领先的“First in Class”类的创新药物；二是以药物化学理论为基础，瞄准国际热门治疗靶点，在目前研发阶段靠前的化合物基础上进行结构修饰及结构改造，力争研发出临床价值突出的“Best in Class”类的创新药物。
在仿制药开发上，天士力的着力点放在全面提升研发质量上。具体讲就是：仿制药开发瞄准国际标准，按照ICH和FDA的指南要求，高标准要求研发质量，研究阶段采用“质量源于设计(QbD)”的理念，攻克原研药的技术壁垒，力争在国际国内同步上市与原研药疗效及质量一致的仿制药。
在具有技术特色的创新制剂开发上，天士力对已上市品种，以提升药效、降低毒性、改善药代等为目的，开展创新制剂研究，并形成有自己特色的创新制剂技术平台。目前已初具规模的技术平台包括：无菌植入制剂技术平台、口服缓控释制剂技术平台、改善难溶药物溶解度的无菌制剂技术平台等。
——高质高端、高新高效的生物药开发模式。 在天士力的产业布局中生物药可以说是异军突起，经过多年的潜心研究和不断投入，目前其在这一领域已经具有很强的技术开发能力。概括起来讲，在生物药开发中他们坚持走高质高端、高新高效路线。目前在许多方面都具有了很强的后发优势。一是高效生物药CMC开发和生产，可完成重组蛋白、抗体、融合蛋白、ADC等多种生物项目的工程细胞株的构建、筛选、表达、细胞培养条件优化、纯化工艺开发、质量方法开发和建立等工作，拥有世界一流的硬件设备和经验丰富的专业技术人才，具有多项目并行开发和样品生产的条件。二是创新细胞治疗技术，可以完成创新细胞治疗靶点发现、抗体Fab筛选，人源化、高特异性、创新性CAR-T和DC-T的开发。三是创新肽分子和融合蛋白筛选技术，借助合作伙伴拥有的国际一流的多肽药物原研能力，结合公司自主搭建的长效融合蛋白技术，可开发全球真正意义上的原创生物药。四是全人源抗体噬菌体库筛选，利用APBio生物先进的全人源抗体筛选平台和筛选技术（噬菌体库及筛选技术），将获得多个免疫检查点抗体和双功能抗体产品的中国区权益。五是病毒载体治疗性疫苗开发，与法国梅里埃集团成立合资子公司创世杰，利用其拥有的国际水平的多靶点病毒载体平台技术，开发系列治疗性疫苗，其中T101项目已经进入I期临床、T601临床申请已获CFDA的IND受理。六是生物药物PEG定点修饰技术，利用自研PEG定点修饰技术，可对重组蛋白、多肽类产品进行PEG定点修饰从而延长药物半衰期，提高蛋白类药物成药性。
——“四位一体”及“研产销投一体化的整合式产品”研发创新模式。天士力坚持“自主研发、合作研发、产品引进、投资市场优先许可权”四位一体的产品研发模式，科研管理实施研产销投一体化的整合式产品研发IPD模式，形成现代中药、特色化学药、创新生物药协同发展的产品管线布局，目前在研项目76项，其中包括1类化学药、生物药23个。
综观天士力获悉其药品开发布局
综观天士力药品开发的布局：在心脑血管领域，天士力产品几乎覆盖了心脑血管疾病发生发展的全过程。在治疗高血脂领域，他们布局了全球新一代降血脂作用靶点的AMPK激动剂；在抗血小板聚集领域，他们布局了抗血栓一类新药P2Y12抑制剂。他们开发的普佑克作为国家“十一五”期间唯一一例治疗用一类生物新药，用于治疗急性ST段抬高性心肌梗死，于2017年正式纳入国家医保目录，目前普佑克急性缺血性脑卒中的研究处于临床Ⅲ期，普佑克急性肺栓塞的研究处于临床Ⅱ期。在消化代谢领域，天士力聚焦糖尿病以及并发症的治疗，在肠道、胰腺、肝脏、肌肉脂肪等各个靶器官进行全面布局。在肠道代谢方面布局了长效GLP-1类似物，在肝脏代谢方面经典降糖药物盐酸二甲双胍目前正在开展一致性评价，在肌肉和脂肪代谢方面布局了FGFR21突变体。此外，通过投资布局了第三代胰岛素。在糖尿病并发症领域，复方丹参滴丸治疗糖尿病视网膜病变已经纳入2017年版《中国2型糖尿病防治指南》。在抗肿瘤领域，紧跟抗肿瘤治疗最新技术，围绕免疫治疗、靶向药物和ADC技术布局创新产品，新一代全人源抗EGFR单克隆抗体安美木已经进入临床I期。在靶向药物治疗方面，他们与法国合资的子公司创世杰拥有重组溶瘤病毒技术平台，实现溶瘤病毒结合靶向化疗治疗肿瘤的双重作用。在ADC技术方面，他们通过与国内知名大学合作建立ADC药物技术平台，目前，自研的CD20抗体毒素偶联药物已经开启临床前研究。在小分子靶向药物治疗方面，抑制DNA修复的PARP抑制剂一类新药申报临床。在老药新用创新制剂方面，以降低毒副作用为目的的乳剂稀释用紫杉醇注射剂已申报临床。此外，通过战略投资，天士力与法国Pharnext公司深度合作，引进疾病大数据与专家系统相结合的基因网络药理创新组合药物快速筛选平台，在天津成立由天士力控股的合资公司——天士力国际基因网络药物创新中心有限公司。其治疗腓骨肌萎缩症的基因网络药物 PXT3003向CDE提交国际多中心申请，并获得优先审评资格。该产品现已完成全球300例轻中度CMT1A(腓骨肌萎缩症IA型)患者入组筛查，目前正在积极推进国际临床Ⅲ期，同时寻求欧洲市场早期准入资格。
从现代中药智能制造工业体系的构建到大生物医药药品开发模式的创立，再到其全产业链的布局，天士力围绕核心技术，正在一步一个脚印打造自己的核心竞争力。其所走的道路或许是中国药企的一个方向。它告诉人们，面对日益激烈的市场竞争，中国药企的出路只有一个：就是不断打造自己的核心技术竞争力。
（中国科技网 冯国梧）
