探索”长寿秘诀“：NR、NMN、NADH到底怎么选

近几年，抗衰老、重返机体青春的研究领域持续火爆，这其中转化应用最为成功也最为亮眼的恐怕就是抗衰因子NAD+家族(NR、NMN、NADH等)的各种补充剂了。

NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人体内一种重要的辅酶，也是跟衰老关系密切的一种物质。在衰老的小鼠和秀丽隐杆线虫中，NAD+的水平都下降了[1]，人体试验中也有类似发现[2]。这让科学家们想到，补充NAD+是一种对抗衰老的有效方法。

但是，我们常说缺什么就补什么，在NAD+这里却失效了。一些研究显示直接补充NAD+并不是一个缓解衰老症状的有效方法。因为NAD+在细胞外就会被分解，不能被细胞吸收利用，因此，研究人员希望寻找一种间接的方法提升NAD水平。于是，与之相关联的还原形式NADH及前体NMN、前前体NR等形式的补充剂开始各领风骚。

这些NAD+补充剂自出现以来就被奉为“抗衰神药”，因机理明确、效果显著受到很多人的追捧。NR、NMN、NADH是目前补充NAD+的三种主要途径，今天我们就来梳理一下同是可以补充NAD+的它们究竟有何不同?

被持续热炒的NMN

NMN是烟酰胺单核苷酸的缩写，应用研究历史已有6年[4]。2013年经哈佛大学保罗·格伦衰老生物学中心实验证实，能够使哺乳动物有效延缓衰老，被冠以“长生不老药”的称号。为此，烟酰胺单核苷酸抗衰老效用的主要发现者，哈佛医学院教授David Sinclair还被时代杂志评为“全球最有影响力的100人”。

研究发现，补充的NMN进入到细胞内部，在酶和ATP的作用下形成NAD+，从而帮助人类自身修复DNA的损伤、延缓衰老。

2016年，美国华盛顿大学日籍教授今井真一郎率领的研究团队在美国科学杂志《Cell Metabolism》上刊登了NMN的最新研究成果，其抗衰效果得到确认，开始尝试人体服用，至今差不多有3年的人体服用史。

到2018年， David Sinclair教授发布在顶级学术期刊《CELL》上的小白鼠实验(用赛立复的一代原料)，再次证明了NMN的抗衰功能[5]，于是NMN开始成为抗衰界的宠儿。

随着NMN热度的提升，酶法工艺让NMN价格显著下降，加之NMN 相对来说较容易生产，所以每个月都有大量新品牌涌入市场，但品质参差不齐，比较有代表性的品牌包括基因港、瑞维拓、赛立复等。

虽然NMN目前很火，但是因为尚无公布人体安全性结果[6]，业界开始担心其安全问题，但至今并没有找到强有力证据证明其存在某种风险[7]，于是一些负责任的商家为了保障其安全性而做了一些事情。

如基因港展示了美国FDA相关的GRAS认证，但了解到的是，GRAS是商家寻找一些业界比较权威的专家给自家产品的一个自我评估，商家如果向FDA提交资料审核，FAD评估后认为安全的才会以邮件形式通知一个可供查询的编码。但是，商家也可以选择不通知FDA，这样的话，其自我认证形式的GRAS认证就没有权威性了。

此外，FDA对保健品监管仅采取备案制，更倾向于事后监管，产品的准入门槛还是挺低的。并没有想象中严格。所以一些已经获得FDA备案的品牌也通过国内指定的权威检测机构做了很多安全性检测。

比如赛立复，可以看到其展示的一份2016年由浙江省医学科学院出具的长期安全性检测[8]，从口服、细胞、基因几个层面进行了8个月的检测(据业内人士称8个月的安全检查是个很高的水准)。还有一份则是由浙江省疾控中心出具的安全性评估报告，这个报告是要在长期安全检测合格的基础上又经过一年的审核方可授予。据了解，赛立复NMN在2019年8月才正式投入市场销售，此前的安全性检测工作也是非常充分。

(赛立复京东海外旗舰店截图)

NMN一直因为其是NAD+的直接前体而被推崇为最佳补充NAD+的方式，但其实由于NMN在转化过程中需要酶NMNAT的帮助，所以转化率受到一定的限制[9] ，目前科学家们正研究提高转化效率的方法或者开发更高效的类似物，大量科学家发现通过给NMN加H，变成NMNH，显著提升了转化为NAD+的效率，但研究发现NMNH得先转化成NADH，再转化为NAD+，证实NADH提升NAD+的效率非常高。

名人加持NR

NR是烟酰胺核糖的英文缩写，它是NMN的前体，进入体内需要转化为NMN之后再转化为NAD+，作用机理与NMN基本一致，但因需要多次转化，因此转化效率要低于NMN。NR进入人体内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN，而线粒体内没有NPK1和NPK2的酶使NR转成NMN。更为关键的是，NR口服后，大部分并不是转变成NMN，而是被消化成了烟酰胺(NAM)。口服的NR在体内大部分被消化成NAM，依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制，所以补充NAD+的能力有限。

早在2004年就有相关研究证明NR在各种小鼠模型中具有减轻与年龄相关的功能衰退的功效[10]，至今，其应用研究历史已有15年。但其实NR真正的人体服用时间是从2012年开始的[11]，大概有7年的历史，已公布的人体安全实验也有4项。虽然先于NMN被应用但名气不如NMN，大概是因为吸收率的局限吧。代表性的品牌有：乐加欣，Elysium Basis。

真正让NR名噪一时的其实是两个名人事件：

一个是2017 年，香港首富李嘉诚2500万美元投资了ChromaDex公司的Tru Niagen，在香港叫“乐加欣“，现在网上多偷换概念将其称作是NMN，其实不然。这个名人背景杠杠的，着实让NR火了一把，不过，结果似乎不怎么乐观，有媒体报道称ChromaDex第二季度营收1110万美元，净亏损高达775.50万美元。

另一个就是今年年初，SOHO中国董事长潘石屹发布了一条微博，“我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐一款他们学校研究出来的‘长生仙丹’，还没有上市。我问他吃了后什么感觉。他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。”配图是一家名为“Elysium”的美国公司生产的保健品，传言说是NMN，其实也是NR。

两个大佬的加持让NR熠熠生辉，引来众人关注。

但NR除了转化率低，还有一个致命的弱点是无法进行生物合成，生产过程中需要添加氯元素[12，13] 来保证其稳定性，这样合成的NR已经不是人体中天然的NR了，因此可能存在未知的安全风险。曾有报道称会有口服NR会有损伤肌肉、降低运动能力等副作用。大概先天不足吧，所以NR作为一个补充NAD+的途径一直不温不火。

娇贵高效NADH

NADH为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的英文缩写，是NAD+的还原态，又称还原型辅酶Ⅰ。国际领先的权威医学健康信息平台美国WebMD称NADH代表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)+氢(H)[14]。NADH进入体内后能够迅速分解为NAD+，这里不同与NMN和NR得是，NADH是分解反应而后者是合成反应。由于NADH非常不稳定，NADH无需任何媒介就能快速分解，转化为NAD+的效率是NAD+家族中最高的。

关于NADH的研究从1987 年就开始了[15]，人体服用的历史也有30年了，至今无一副作用报道[16]，已公布的人体安全实验也有12项以上，但为什么市面上NR、NMN都得到大肆宣传，各种品牌不断涌现，而NADH却一直未有大量商家介入呢?其实成也萧何败萧何，究其根本原因还在于其不稳定性。在国外，NADH已率先被应用于治疗多种疾病。但是NADH纯化困难，活性不易保存，难于生产应用，所以成为了科学家致力于攻克的难题。

(FDA对于性质的描述)

目前市面大多为舌下含片，长期有效性受疑，舌下含片服用方法也有争议。据了解发现率先攻克稳定性问题、真正能做到长期稳定性的只有一个叫赛立复的品牌，其采用特殊工艺将NADH做成肠溶缓释片，并用一个叫做Turn-A的递送体系，保证了NADH的长期稳定性和高效吸收，据其宣传的资料展示该项技术已获国际专利保护。值得一提的是赛立复NADH获得了加拿大的NPN认证(加拿大官网卫生部可查到相关信息)。提这个NPN认证是因为其安全性还是信得过的。根据现有各国对保健品的法规情况，加拿大可以说是世界上对保健品监管最为严苛的国家之一，一个产品要上市，加拿大卫生部会对该产品配方进行严格审核，确保各原料剂量在人体安全范围内，且各原料搭配后的也不会互相影响带来人体安全风险，经过长达一年左右审批时间后授予得NPN证书，方可上市。在这方面美国FDA强调事后监管,而日本两极分化，只对特定保健食品进行严格监管，两国都远不及加拿大，所以能获得NPN证书，安全性可见一斑!

需要强调的是就现有全球市场来看，包括NMN在内，能够拿到这个NPN证书的寥寥无几。其实，NMN无法取得NPN认证是因为没有被列入加拿大的天然健康产品的法定原料目录范围内的，由此对于NMN的安全性获得官方认可还是任重而道远的。

2019年最新的衰老生物学教科书《SUBCELLULAR BIOCHEMISTRY》总结几十年来的衰老研究，把衰老原因归根于氧化自由基损伤和NAD+水平的下降，而NADH进入体内后能够高效分解为NAD+和氢，氢也是最近几年抗衰老的热门关注对象，似乎NADH同时解决了两个衰老最核心的问题。

长生不老这个愿望，自古就萦绕在人们心头。雄才大略如秦皇汉武，也都为这事儿交了不少“智商税”。也有人怀疑NAD+是热切期望延寿抗衰人们的又一笔智商税，但经过分析发现，NAD+家族虽然优缺点分明，但还是个个有料的。所以我们面对新事物不应该去否定、去质疑，如果疫苗和抗生素的早期研发者也被这种思想所禁锢，如今许多人也许甚至活不到不惑之年。过去两个世纪的医学发展告诉我们，人类有能力打败使我们罹受痛苦的疾病。而假如我们专注于此，也许我们也能打败衰老的宿命。

究竟NAD+家族究竟谁是王者我们不予置评，无论长寿神药进展如何，人们都有必要了解主流的抗衰老科学建议。这些建议恰恰没有什么技术含量，那就是：不抽烟，少喝酒，合理饮食，坚持运动，保持好心态。但没有技术含量的往往是最难的，所以，如果你做不到，最新的抗衰技术成果还是可以尝试的。

参考资料

1. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.

2. Zhu X H, Lu M, Lee B Y, et al. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(9): 2876-2881.

3.Natural compound reduces signs of aging in healthy mice

4.Gomes A P, Price N L, Ling A J Y, et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell, 2013, 155(7): 1624-1638.

5.Das A, Huang G X, Bonkowski M S, et al. Impairment of an endothelial NAD+-H2S signaling network is a reversible cause of vascular aging[J]. Cell, 2018, 173(1): 74-89. e20.

6.Poddar S K, Sifat A E, Haque S, et al. Nicotinamide mononucleotide: exploration of diverse therapeutic applications of a potential molecule[J]. Biomolecules, 2019, 9(1): 34.

7.https://www.leafscience.org/human-safety-trial-of-nmn-concludes/

8.https://www.nmnzhijia.com/kepu/1414.html

9.Yoshino J, Baur J A, Imai S. NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 513-528.

10.Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans[J]. Cell, 2004, 117(4): 495-502.

11. https://www.prnewswire.com/news-releases/chromadex-licenses-exclusive-patent-

rights-for-nicotinamide-riboside-nr-vitamin-technologies-from-dartmouth-college-162558836.html

12.https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.5775

13. Conze D, Brenner C, Kruger C L. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo

-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1

-13.

14.https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh

Birkmayer G D. NADH, the Biological Hydrogen: The Secret of Our Life Energy[M]. Basic Health Publications, Inc., 2009.

16.https://www.peacehealth.org/medical-topics/id/hn-2890007#hn-2890007-side-

effects