中国原料药质量几何？ 进口替代国产原料药仍需时日

[摘要]原料药的质量的衡量标准主要是杂质和稳定性，中国原料药质量与欧美国家还存在差距。

原料药价格暴涨与疫苗安全交织，引发公众对中国原料药质量安全及利用进口原料药破除价格危机的考量。

不久前，某医药企业生产的高血压原料药检出有毒杂质，引发公众对原料药生产质量的质疑。

前述医药企业称，原料药中的有毒杂质是工艺变更所导致，公司于2012年即开始使用现行工艺。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年通过欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。

多位接受21世纪经济报道采访的行业专家表示，目前国内原料药生产水平保持在国际前列，但离欧美等国家还存在一定差距，主要表现在提纯与除杂技术上，这也与前述医药企业公告中阐述的原因不谋而合。

2017年12月，原国家食药监督总局就关联审评制度公开征求意见。“如此一来，原料药企业与制剂企业深度绑定，又恰逢一致性评价当口，制剂企业都不敢冒险。”长沙某医药公司药学研究中心总监王海洋（化名）对21世纪经济报道记者表示，考虑到印度厂商此前布局中国市场均以失败告终，且印度某些厂商也是采取进口国内中间体生产原料药。现阶段，利用进口原料药进行关联审批存在较大风险。

原料药出口大国

前述医药企业的原料药致癌危机源自新发现的杂质NDMA。

根据国际癌症研究机构2017年公布的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体致癌证据有限）。本次前述医药企业涉事药物不会对患者造成严重的健康风险，但从摄入剂量角度看，公司缬沙坦原料药中NDMA杂质的含量超过了建议限值，有潜在的安全隐患。

此前各国药品监管机构均未对NDMA杂质提出检测要求，本次“缬沙坦杂质”事件也是公司检测发现后主动上报的。华金证券分析师郑巧在研报中指出：“准确地说，NDMA是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而在缬沙坦中新发现的杂质，而不应被定性为前述医药企业主观造假。”

对此，前述医药企业回应称，正在对缬沙坦原有的生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生NDMA杂质，并预计将在短时间内采用新工艺恢复缬沙坦生产和供应。此外，前述医药企业也对其他沙坦类产品进行了核查，因生产工艺不同，其他沙坦类产品中不存在NDMA杂质。

综合来看，缬沙坦相关产品在前述医药企业的收入中占据一定比重，本次“缬沙坦杂质”事件导致相关产品的大面积召回会在短期内对其业绩产生一定的影响。但是由于前述医药企业已经着手可避免引入NDMA杂质的新工艺优化，且有望于近期恢复生产，长期来看“缬沙坦杂质”事件对其影响有限，完成工艺升级后前述医药企业的缬沙坦业务将重新步入正轨。

北京鼎臣管理咨询有限责任公司创始人史立臣对21世纪经济报道记者也表示前述医药企业事件属于个例，对中国整个原料药市场没有太大影响。“中国原料药的质量整体来说，还是很好的。”

中国是全球原料药生产和出口大国，产品远销160多个国家和地区。然而由于审批严格，能够取得原料药生产资质的药厂并不多。

国家发改委价监局副局长李青曾介绍，我国1500种化学原料药中，50种原料药仅一家企业取得审批资格可以生产，44种原料药仅两家企业可以生产，40种原料药仅3家可以生产。10%的原料药只能由个位数的生产企业生产，原料药生产掌握在极少数的企业手中。而考虑到污染压力大、盈利空间小，真正生产的药厂数量可能更少，这也为经销代理式垄断埋下了伏笔。

质量稳步提升

那么中国生产的原料药质量究竟如何？

相关资料显示，原料药的质量研究在确证化学结构或组份的基础上进行，而原料药的一般研究项目包括形状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

以检查项目为例，原料药通过国家GMP认证以后，一般从安全性、有效性和原料的纯度来考察其质量。药物按既定的工艺生产和正常储存过程中可能产生需要控制的杂质，因此要进行质量研究，以保证药品的安全有效。

原料药中有关物质（即在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应物以及储藏过程中的中间产物等）是药物质量研究中关键性的项目之一，可以通过有关物质的含量来有效反映原料药的纯度。往往基于安全性和实际生产情况考虑，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质严格控制。

此外，国内的原料药往往都是仿制的，存在不知道原研产品中原料药的质量标准的可能性。即使知道了质量标准，还可能由于生产工艺不同，原标准只有参考意义，导致原料药质量可能失控或者存在不明杂质。

但中国原料药市场的大多数品种仍然是抗感染类和维生素类产品，属于大宗原料药。大宗原料药门槛较低，对环境造成的污染大。欧美主要依靠中国和印度进口，自己生产较少。这也导致中印两国只能打价格战，压价出口，抢占国际市场。

“目前中国原料药的质量进步是非常明显的，很多企业和产品都通过了FDA和EDQM的认证，出口到欧美市场上的产品逐年增多、销量逐年上升。中国是国际上原料药生产大国和出口大国，当然离出口强国还有些距离，还需要技术上的提升。”石家庄一原料药企业市场部负责人张伟（化名）说。

进口壁垒高

国内原料药价格暴涨，能否在海外市场寻找到便宜的进口供应商。

张伟告诉21世纪经济报道记者：“我国允许进口国外原料药，国外产品进入我国市场也要遵循我国政策，包括产品注册和审查等，需要较长的时间。”

对于进口产品的注册流程，王海洋表示：“符合国际注册要求的原料药往往满足不了中国的注册要求，所以不是不考虑国外的原料药，而是它们进口太难了。”

史立臣也认为用进口原料药替代国产原料药不现实，他表示：“中国的原料药市场相对封闭，外国公司想进来非常困难，国内会存在保护本地药企的现象。”

此外，外国原料药企业不了解中国的注册法规和市场法则，往往很难在中国市场站稳脚跟。“在实施关联审评之后，下游制剂企业又面临一致性评价的风险，因此，也不敢贸然找进口原料药合作，因为前期临床投入动辄千万，一旦关联审评不过，损失巨大。”王海洋表示，“因此，印度的企业，例如兰伯西和阿特维斯等早年都在中国市场挣扎过，最后都由于水土不服，不得不退出了中国市场。”（编辑：陆宇）